چکیده
با شروع کار از مجموعه آگونیست های گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) غیراستروئیدی ساخته شده، آرایه بزرگی طراحی شد که یک تکه بنزوکسازونون ناپایدار متابولیکی در آن جایگزین شد. با انجام دو تکرار دیگر، آگونیست های GR قوی کشف شدند که در میان آنها، 20D1E1 آگونیسم NFκB pIC50 8.8 (103%) دارد. دیگر آنالوگها مانند 23D1E1 یک پروفایل تفکیک شده نشان دادند (NFκB pIC50 8.1 (103%)، MMTV pEC50 7.02 (36%)). تکه های تتراهیدرونفتالن را نیز میتوان با آریل های استخلافی مانند 24E1 و 25E1 جایگزین کرد.
1-مقدمه
آگونیست های گلوکوکورتیکوئیدی در طول سال ها به عنوان عامل های ضدالتهابی برای درمان یک طیف کامل از بیماریها از جمله آسم و روماتیسم مفصلی مورد استفاده قرار گرفته اند [1]. فلوتیکازون پروپیونات 1، معمولاً به عنوان یک درمان تنفسی موثر و ایمن برای آسم مورد استفاده قرار میگیرد. در مقابل، دگزامتازون 2 و پردنیزولون 3 معمولاً به صورت درمانهای خوراکی روماتیسم مفصلی تجویز میشوند. دیگر استروئیدهای موردتوجه عبارتند از: آگونیست کورتیوازول 4 که یک موتیف آریلپیرازول تعبیه شده دارد و آنتاگونیست میفپریستون 5 ( RU486) که به عنوان گلوکوکورتیکوئید آنتاگونیست استاندارد مورد استفاده قرار می گیرد. تنها در آمریکا، در حدود 10 میلیون نسخه در سال برای گلوکوکورتیکوئید آگونیست های خوراکی نوشته می شود و براورد می شود که در کل، بیش از 50% بیماران مبتلا به روماتیسم مفصلی کمابیش به صورت پیوسته با گلوکوکورتیکوئید آگونیست درمان می شوند [2]. در کل، اندازه بازار همه کاربردهای گلوکوکورتیکوئید در حدود 10 میلیارد دلار در سال براورد می شود [3]. با این وجود، کاربرد بلندمدت گلوکوکورتیکوئید آگونیست های خوراکی در درمان شرایط مزمن، به علت آثارجانبی خطرناک و نامطلوب مانند عدم تحمل گلوکز، تحلیل عضله، نازک شدگی پوست و پوکی استخوان محدود می شود [3]...